注射劑一致性評價——產業升級、國民用藥安全升級的必由之路

12月22日，《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求（征求意見稿）》、《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》、《醫藥代表登記備案管理辦法（試行）（征求意見稿）》這3個重磅文件在CDE和CFDA網站上陸續發布，圈內的小伙伴們不禁驚呼：點評沒有政策出得快，藥監的勤奮已經到了讓大家感到震驚的地步啦~~

在周五出臺的一系列文件中，化藥注射劑一致性評價的政策尤為引人矚目。一方面，注射劑一致性評價會對國內注射劑企業乃至整個醫藥行業的競爭格局產生重大影響；另一方面，這一政策出臺的時點也大大早于業內的預期。通讀政策全文，我們有以下幾點體會：

征求意見稿的條款是與國際最先進的注射劑藥品監管法規體系接軌，要求科學嚴謹。另外，有了口服制劑一致性評價工作的開展經驗，注射劑一致性評價征求意見稿的可操作性極強（比如參比制劑的選擇順序），有根有據，體現了國家層面“推動注射劑一致性評價工作，帶動中國注射劑產業升級”的決心。

國內絕大部分注射劑生產企業距離征求意見稿的要求還有較大差距，而且注射劑一致性評價的壁壘和難度也要明顯高于口服。一旦評價工作正式展開，國內注射劑產業會迎來一輪劇烈的去產能，集中度或將大幅提升。

從產業的角度看，雖然短期內會給國內注射劑企業帶來巨大壓力，但是完成一致性評價后的中國注射劑行業將脫胎換骨，將有更多中國企業有能力、有實力參與國際競爭，有望成為歐美和印度藥企之外，全球仿制藥市場的第三極。

從藥品質量角度上看，注射劑一致性評還將帶動品種質量升級，避免注射劑產品中細菌內毒素、不溶性微粒、金屬元素在體內蓄積所帶來的長期潛在危害，讓國人用上更高質量的注射劑產品，保障公眾用藥安全。

CDE在此次注射劑一致性評價征求意見稿中的政策和技術要求并沒有超出歐美監管標準，而是參照了歐美規范市場的監管法規體系，不過注射劑的一致性評價并不像大家想象中的那么容易，其政策難點和核心壁壘包括以下方面：

配方— —改規格/改劑型/改鹽基注射劑面臨巨大挑戰

在配方環節，征求意見稿要求輔料種類和用量通常應與參比制劑相同（配方與原研一致）。抑菌劑、緩沖劑、抗氧劑允許不同，但需闡述理由，并證明不影響安全性和有效性。同時，對于改規格、改劑型、改鹽基等情況，企業需要證明更改的科學性、合理性和必要性，并證明具備明顯的臨床優勢，規則類似于美國505B2（仿創型新藥）的要求：

改規格注射劑，充分論證改規格的科學性、合理性和必要性。

改劑型注射劑，應具有明顯的臨床優勢。

改鹽基注射劑，分析論證科學性、合理性和必要性，應具有明顯的臨床優勢。

過去，由于不同規格、劑型、鹽基的產品，招標上存在一些區隔對待的情況，有利于維護中標價格，這使得改配方成為了非常常見的情況。即便暫不考慮配方的其他問題，僅僅更改規格、劑型、鹽基一項，就可能對許多注射劑產品造成極大的殺傷。

以注射用阿奇霉素為例，來說明配方環節的潛在影響：

阿奇霉素在中國和美國市場的原研歸屬權均屬于輝瑞。在注射領域，輝瑞的阿奇霉素在全球只有一款產品——注射用阿奇霉素，規格500mg，劑型為凍干粉針。國內企業生產的阿奇霉素種類則可謂五花八門：

從終端銷售情況來看，2016年，500mg阿奇霉素在PDB樣本醫院終端的銷售金額占比僅有15%，用量占比僅有5%。改規格、改劑型、改鹽基類阿奇霉素產品占據了大部分的市場份額。

在這種情況下，若注射劑一致性評價落實到位，對阿奇霉素及其他眾多類似品種的沖擊可想而知。大部分現存產品可能面臨從配方開始推翻重做的境地。

工藝— —無菌、細菌內毒素、不溶性微粒是核心壁壘

注射劑是無菌工藝條件下生產的產品，而且有很多產品都是直接進入人體血液循環系統，而注射劑中的細菌內毒素、不溶性微粒、金屬元素等會在人體血管蓄積，具有遠期副作用，因此注射劑在這些關鍵質量參數上會制定非常高的標準。美國注射劑企業通常會申請不溶性微粒的專利，比如美國法規要求的不溶性微粒會要求控制在2000左右，但企業生產出來的產品可能會控制在100~200左右。這個專利實際上是配方和GMP兩大因素組合的結果，這也是造成國內企業仿制的注射劑產品在不溶性微粒這一指標上與原研產品有顯著差別。

本次征求意見稿，CDE對注射劑關鍵質量屬性（CQA）提出了較多指標的要求，指出注射劑的CQA應包括但不限于以下研究：性狀、鑒別、復溶時間、分散時間、粒徑分布、復溶溶液性狀、溶液澄清度、溶液顏色、滲透壓/滲透壓比、pH值/酸堿度、水分、裝量、裝量/重量差異、含量均勻度、可見異物、不溶性微粒、細菌內毒素、無菌、元素雜質、殘留溶劑、有關物質（異構體）、原料藥晶型/粒度、含量等。

征求意見稿一口氣列出了22項指標。在這些指標當中，注射劑產品（特別是直接入血的注射劑）與固體制劑最大的指標差別在于無菌、內毒素和不溶性微粒三個方面。這三方面標準的提高，也可能對行業造成很大的沖擊。

以活性炭使用為例，來說明生產工藝環節的潛在沖擊：

在2000年以前，活性炭是國際市場上使用較多的去除細菌內毒素技術。但是后來的研究發現，活性炭清除內毒素的能力并不高，而且非常容易引入新的物質，比如雜質元素、顆粒物等。這一技術目前已經被國際市場逐步淘汰。

在本次的征求意見稿中，監管部門也明確提出：注射劑生產中不建議使用活性炭。為了有效去除熱原（細菌內毒素），需加強對原輔包、生產設備等的控制。

從目前國內的實際情況來看，使用活性炭仍是非常普遍的情況，尤其是2008年以前獲批的大部分品種。目前國內上市的注射劑中仍有30%以上的品種在使用活性炭去除熱原。如果這一條規則未來嚴格落實，相關品種的整個工藝路徑也需要進行徹底的改變。

總之，注射劑一致性評價最直接的效果將是帶動國內產業升級，帶動國內注射劑品種質量層次升級，讓中國百姓用上可媲美原研標準的好藥。

GMP— —金屬元素檢測和雜質標準的提高影響較大

GMP運行過程中的各種小瑕疵也會對無菌、雜質、細菌內毒素產生巨大的影響。因此注射劑標準的提高對各家企業的GMP提出了更高的要求。

以元素檢測為例，來說明GMP環節的潛在影響：

征求意見稿中特別提出了元素雜質控制的問題，要求“根據ICH Q3D的規定，通過科學和基于風險的評估來確定制劑中元素雜質的控制策略，包括原輔包、生產設備等可能引入的元素雜質。”

過去，國內GMP僅要求檢測總金屬。但是，在當前的ICH Q3D中，要求檢測的金屬元素總數達到數十種之多。例如，鎘元素（Cd）因為具有明顯的毒性，在ICH Q3D元素分類中被列入了第一級別，需要進行風險評價，注射劑的每日允許最大暴露量（PDE）為1.7μg/天。

ICH Q3D涉及的元素雜質簡介

從工業企業的現狀來看，國內許多企業的配液罐、管道、車間等設施，仍然是用304、316不銹鋼來建造的。然而，許多種類的藥品，例如含有氯元素的藥物，較高濃度的氯元素會對不銹鋼表面產生腐蝕性。不銹鋼表面結構破壞后，又會產生鐵、鎘等元素雜質。

如果未來按照征求意見稿中的要求，以ICHQ3D指南來控制產品的元素雜質，那么相關企業可能面臨巨大的挑戰。對于生產相關藥物的設施，廠家可能會面臨著硬件系統重建的局面。

上述舉例僅僅是征求意見稿要求的冰山一角。在這篇超過20頁的征求意見稿中，包含著對注射劑處方、工藝、穩定性、原料藥等方方面面的要求。透過這份文件，也可能讓我們初步感受到，符合歐美標準的高端注射劑，實際上是一項壁壘非常高的業務。

盡管大部分注射劑的一致性評價不涉及BE環節，但是通過上述一些要點的分析不難看出，注射劑一致性評價所帶來的去產能和集中度提升，或將會比口服制劑更加猛烈。從目前的情況來看，可能一半以上的企業通過注射劑一致性評價都是有難度的。查找FDA橙皮書，目前國內企業已經通過美國認證的注射劑產品也非常稀缺，這一反映出了注射劑一致性評價的高壁壘。

本次的征求意見稿，并沒有提及注射劑一致性評價的時限。此前，在2017年10月8日中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》中曾提出，對已上市藥品注射劑進行一致性評價，力爭用5至10年左右時間基本完成。考慮到注射劑一致性評價的難度，5到10年是一個較為穩妥的估計。

對于注射劑的一致性評價工作，國家目前尚未像口服制劑那樣明確發布針對前3家通過一致性評價企業的激勵政策，但國內已經有少數專注注射劑出口的制藥企業搶跑數年，這些企業在注射劑一致性評價中無疑會占得先機并享受政策紅利。

國內企業通過美國認證的注射劑產品

普利制藥海外認證品種

最后，還是回到上面的觀點：基于供給側改革思路和兩辦創新文件精神推出的注射劑一致性評價雖然短期內會給國內注射劑企業帶來巨大壓力，給中國注射劑產業帶來去產能的陣痛，但是經歷過一致性評價后的洗禮后，將會有更多的中國注射劑生產企業有能力按照全球最規范的要求去做產品并參與到國際競爭中去，這是中國注射劑產業升級的一條必由之路。